FDA공장실사

Regulations Related to cGMP Screening

cGMP심사 관련 규정

  • Quality System(QS) regulation(21 CFR Part 820)

    의료기기 제조자가 수행해야하는 품질시스템 요구사항으로 경영자책임, 품질감사, 인원, 설계관리(Design Control), 문서관리, 구매관리, 식별 및 추적성, 생산 및 공정관리(P&PC), 승인활동, 부적합품, 시정 및 예방조치(CAPA), 라벨 및 포장관리, 취급·저장·배포·설치, 기록 서비스, 통계적 기법 등이 있습니다.

  • Medical Device Reporting(MDR) regulation(21 CFR Part 803)

    의료기기와 관련된 사망, 심각한 상해, 오작동 등의 조속한 파악, 적절한 조사, 보고, 기록 및 파일링을 보장하기 위한 시스템으로 제조자, 수입자, 병원등에서 FDA에 준수해야할 사항입니다.

  • Medical Device Tracking regulation(21 CFR Part 821)

    의료기기의 고장이 환자의 심각한 결과를 초래하거나, 환자의 1년 이상 임플란트되거나, 환자의 생명을 지탱하거나 보조하는 기기일 경우(pace-maker 등) CFR 821.25 manufacturer requirement에 맞는 시스템을 구축해야합니다.

  • Corrections and Removal and regulation(21 CFR Part 806)

    의료기기의 수거나 제거, 수정, 조정 등의 경우 제조자나 수입자가 FDA에 보고하여 위험성을 줄이기 위한 시스템으로 리콜이 포함됩니다.

  • Registration and Listing regulation(21 CFR Part 807)

    제조자와 수입자가 FDA에 신고해야하는 제조업/수입업 등록, 제조/수입품목 등록에 관한 사항입니다.

  • Electronic Records; Electronic Signatures(21 CFR Part 11)

    전자기록과 전자서명의 관리 및 요구사항에 관한 내용이며 회사 문서나 서명이 전자로 되어 있다면 본 과정에 따라 유지 관리 되어야합니다.

cGMP Screening Assignment

cGMP심사 배정

심사배정은 CDRH(Center for Devices and Radioligical Health)의료기기 및 방사선센터)에서 수행하는데, 미국 내 각 주에서 활동하는 FDA심사원을 해당 피심사업체에 배정합니다.

특별한 목적이 없는 사후관리 심사의 경우 2~3개월 전에 업체가 FDA에 등록된 FDA designated Agent를 통하여 알리며 심사일정을 조정합니다. 회사에서 특별한 사유가 있는 경우에는 연기가 가능하며, 심사 15일전 정도에 심사원을 확정하여 통보합니다.

FDA는 의료기기 문제 데이터를 모니터하고 기기의 작동과 품질시스템 규정의 GMP요건들을 준수하는지를 결정하기 위해 기기 개발자와 제조업자의 기록을 조사합니다.

  • Class I 제조사
  • 품질시스템 규정 면제대상을 포함한 모든 Class I 제조자는 고객불만, MDR등의 기록 요구사항을 따라야합니다.
  • Class I은 정기적으로 심사일정을 배정하지는 않으며, 건강 위험성이 명백할 경우나 특별한 사유가 있는 경우를 제외하고는 심사일정에서 우선 배정받지 않습니다.
  • Class II, III 제조사
  • Class II 또는 III 의료기기 제조자를 목표로 할 때 위험성에 근거한 방법을 이용해야 하고 심사 배정은 수행목표에 초점을 맞춰야합니다.
  • 심사업체의 선정 수행목표를 우선적으로 하고, 이후에 리스크에 기초한 다음 모델에 맞춥니다.
  • 우선 순위는 다음과 같음
  • 1) PMA(Premarket Approval)심사대상인 제조자
  • 2) 심사가 이루어지지 않은 Class III제조사
  • 3) 부적합 사항에 대한 후속실사 또는 특정사안이 있을 경우 실사
  • 4) 리스크가 높은 의료기기 제조로
  • ⓐ CDRH의 특별 배정 업체
  • ⓑ 리콜과 MDR 빈도가 높은 의료기기
  • ⓒ 소프트웨어가 장착되고 기술변화가 빠르게 진행되어 이러한 변화가 안전성과 성능에 영향을 미칠 수 있는 의료기기 제조업체

cGMP Review

cGMP심사

  • • 심사원의 숙박 및 교통편 준비

    심사에 소요되는 거의 모든 경비는 FDA가 부담하고 있습니다.

    심사비용과 숙박비용 및 항공편 비용은 없으나 아래의 사항은 준비해야합니다.

    • - 호텔정보 제공 : 회사 근처의 3성급 정도나 그 이상의 호텔정보를 심사 전 CDRH에 제공

    • - 공항에서 호텔까지의 차량제공

    • - 호텔서 회사까지의 차량제공

    • - 중식 또는 석식: 간단한 정도에서의 식사

    • 서류 준비사항

    심사원에 따라 사전에 목록을 주어 준비하는 경우도 있으나 대부분의 경우 필요한 사항의 문서는 자체적으로 준비해야합니다.

    • - 회사소개 : 주소. 주생산품목, 인원 등

    • - FDA 등록 현황 : Establishment, Device Listing된 사항

    • - 미국 수출 현황 : 최근 3년간의 미국 수출품목 및 수출액

    • - 공장 평면도, 물동선도, 인동선도, 정수시스템계통도, 크린에어계통도 등

    • 품질시스템 문서 준비사항

    전반적인 품질시스템을 심사하므로 cGMP 해당되는 문서와 기록을 준비해야합니다.

    • - 품질시스템매뉴얼 영문본 : 절차서, 지침서, 표준 등의 문서와 기록등은 굳이 변역해둘 필요 없음

    • - 고객불만 기록 : 최근 3년간 기록으로 특히, 미국의 불만사항을 주의하여 기록을 준비

    • - MDR : FDA와의 송수신 서류 및 처리 기록물

    • - 제조이력기록(Device History Record) : 미국에 시판한 제품의 과거 3년간의 기록으로 심사에 가장 중요한 부분

    • 인원준비

    심사 기간 동안 누가 심사에 참석 및 대응하여 진행할지 미리 정해두어야 합니다.

    • - 차량이동 담당

    • - 통역 및 접대

    • - 시작회의 참석자 및 발표자

    • - 현장 투어 소개자

    • - 설계관리, CAPA, P&PC 심사 대응자

    • 통역 및 컨설턴트

    쉬운 영어로 의사소통이 가능한 정도의 통역이면 가능하므로 회사 인원이 통역을 담당하여도 좋습니다.

    심사의 진행을 컨설턴트에게 맡기기도 하며 미국에서는 변호사처럼 컨설턴트가 회사를 대변하여 심사를 받기도 하는데, 회사사정을 잘 알고 있고, 제품내용을 잘 이해하고 있다면 심사에 많은 도움이 될 것입니다.

    • 심사의 전략

    품질시스템 심사의 목적은 해당회사가 적용되는 cGMP규정에 부합하는지 심사하는 것이며 회사의 품질시스템이 효과적으로 수립되고(정의되고, 문서화되고, 실행됨) 효과적으로 유지된다는 것을 보장하는 시스템, 방법, 절차서를 심사합니다.

    품질시스템 심사는 일반적으로 현장투어로 시작하여 회사의 관리상태를 익히는 것으로 시작되며 유통된 제품의 사후시장 정보에 대한 심사를 포함하고 있습니다.

    • - 리콜의 검토

    • - MDR 검토

    • - 제품수정(Correction)과 제품제거(Removal)

    • - 제품스펙 또는 제조공정 스펙의 중요한 변화

    • - 이전 FDA483 지적사항에 대한 사후조치로 시정조치와 예방조치 및 관련된 시스템 사항

    • 심사수준

    품질시스템 심사는 일반적으로 QSIT(Quality System Inspection Technique, 1999년 8월 발행)이라고 하는 가이드북을 이용하여 심사합니다.

    심사의 수준은 아래처럼 4가지로 구분합니다.

    심사수준
    심사형태
    심사내용
    Level 1
    Abbreviated
    2개 시스템 심사
    CAPA, P&PC 또는 CAPA, Design Control
    Level 2
    Comprehensive
    4개 시스템 심사
    Management Review, CAPA Design Control P&PC
    Level 3
    Compliance Follow-up
    QSIT 가이드
    Special
    For Cause
    QSIT 가이드

    Level 1 심사

    Level 1 심사는 약식심사이며 CAPA와 P&PC 또는 설계관리가 정규 사후심사로 사용될 수 있으며 Class 3가 아니라면 모든 최초심사에 사용될 수 있습니다.

    Level 1심사는 QSIT Guide를 사용하여 CAPA, P&PC 또는 설계관리를 포함하며 CAPA에 P&PC를 포함할지 또는 설계관리를 포함할지는 회사의 현황에 맞추어 적절한 것으로 선택해야 합니다.

    • - 심사동안 CAPA 지적사항

    • - 이전 EI(Establishment Inspection)동안 다루었던 시스템

    • - 이전 EI 이래로 중요한 변화

    • - 사후시장 정보

    설령 Level 1 심사에서 전체 시스템이 검토되지 않더라도 이전 FDA483(현장심사보고서) 항목에 대하여 시정 및 예방조치의 적절성이 다루어져야합니다.

    Level 2 심사

    Level 2 심사는 종합적인 심사로 QSIT 심사가이드에 따른 4개의 주요시스템(경영검토, 설계관리, CAPA, P&PC)을 포함합니다.

    • - Class III 제조사의 최초심사 및 해당되는 Class II 제조자

    • - 배정된 경우

    • - 외국심사

    • - 훈련

    • - 인정된자에 의한 심사

    • - Level1에서 적절히 심사되지 않은 사후 시장정보 또는 심사 상태

    • - 지방 주 업무 일정에 따름

    심사 시 제조공정의 선택은 다음사항을 고려해야합니다.

    • - 공정문제의 CAPA 인디게이터 사항

    • - 높은 리스크를 가진 제품을 제조하는 공정

    • - 제품고장을 일으킬 위험성이 많은 공정

    • - 공정밸리데이션을 요하는 공정

    • - 제조자에게 새로운 공정

    • - 공정기술과 프로파일을 분류를 포함하는 공정

    • - 다수의 제품에 공통으로 사용되는 일반 공정

    • - 이전 심사에서 다루지 않은 공정

    생산 및 공정관리에서 외주공정을 포함하는 구매관리는 철저히 다루는 것이 중요하며 계약멸균이나 주요부품을 제조하는 외주공정이라면 보고서에 포함시켜야합니다.

    Level 3 심사

    Level 3 심사는 종합적인 심사이며 이전 심사의 결과가 Warning letter등의 Official Action Indicated(OAI로 분류된 NDP 이루어지는 심사)이거나 FDA배정에 의해 수행되기도 합니다. 심사 시에는 QSIT 가이드가 사용되나 FDA지방사무소, CDRH에 지정된 심사가이드가 이용될 수 있습니다.

    Level 4 심사

    Level 4 심사는 제기된 문제, 관심사항이나 FDA 규제대상 회사나 단체에 관련된 문제와 같은 특정 정보에 대응하여 수행되는 심사입니다.

    시장이나 생산시설 등에서 문제가 발생된 경향에 해당되며 이러한 정보는 다음을 포함합니다.

    • - 샘플 분석의 결과

    • - 이전 심사 동안에 나온 지적사항

    • - 리콜 또는 시장철수(market withdrawal)

    • - 소비자 또는 직원 불만사항

    • - 부작용보고서

    • - 위조, 기만의 의심

    주로 CDRH, ORA(Office of Regulatory Affairs)본부, 지역 또는 지방관청 등의 요청에 의해 시작됩니다. 일반적인 심사보다는 특정분야에 심층적으로 심사가 이루어지며 심사가이드는 CDRH, ORA본부 지역 또는 지방관청 등에 의해 제공될 수 있으며 QSIT가이드도 또한 이용될 수 있습니다.

    해당 심사는 품질 문제에 초점이 맞춰지며 근본원인을 추적하고 적절한 시정 및 시정조치가 시작되는지 보장해야합니다. 만일 공공건강에 심각한 위해를 가할 수 있는 문제가 심사 동안에 발견된다면 본 결정에 앞서 지역 사무소와 상의해야합니다.

    • 외국심사

    모든 외국심사는 QSIT 가이드를 사용하여 Level2 심사를 진행합니다. 심사 시 등록사항도 점검하여야하며 등록되지 않은 경우는 수입을 보류시키도록 합니다.

    • 심사대상이 아닌 문서

    cGMP심사 대상은 미국으로 판매되는 제품과 관련된 문서와 공정에 해당합니다.

    해당되는 내용이 적거나 없을 경우, 예를 들어 MDR기록이 없는 경우, 한국이나 외국의 사례를 통하여 고객불만이 적절히 처리되고 있는지 심사하기도 하며, 설계관리가 cGMP규정에 맞게 진행되는지 다른 사례를 통해 보기도 합니다.

    실사 대상이 아닌 문서들은 다음과 같습니다.

    • - 재무자료

    • - 인사자료

    • - 내부감사보고서 중 회사기밀에 관한사항

    • - 경영검토 회의록 중 회사 기밀에 관한 사항

    • 심사 진행

    심사는 주로 1인의 심사원이 약 5일간 심사하며 시작회의, 본심사 그리고 종료회의로 구분됩니다.

    • - 시작회의: 심사원소개, 회사소개, 미국에 판매되는 제품의 설명

    • - 본 심사: 현장 및 문서심사

    • - 종료회의: 483 내용 소개, 사후 조치 사항 설명

    FDA 483에는 다음 내용이 포함되어야합니다.

    • - 본 기록은 공장심사 동안 FDA 직원에 의하여 작성된 관찰사항이며 FDA최종결정을 의미하지 않음

    • - 만일 관찰사항에 반대가 있거나 이미 수행했거나 또는 수행할 예정이라면 심사동안 FDA 직원과 논의하거나 FDA에 자료를 제출하시기 바라며 의문사항이 있으시면 아래의 연락처로 연결하시기 바람

    • - FDA 483에 있는 관찰사항이 모든 사항을 포함하는 것은 아니며 법에 따라 귀사에서는 품질시스템 요구사항 위반을 파악하고 수정하기 위하여 내부감사를 수행할 책임이 있음

    • 심사진행 항목과 순서

    심사항목은 4가지 시스템(경영관리, 설계관리, CAPA, P&PC)의 심사순서는 일반적으로 다음과 같습니다.

    • - 경영관리(Management Review)

    • - 설계관리(Design Control)

    • - 시정 및 예방조치(Corrective Action and Preventive Action)

    • - 생산 및 공정관리(Process and Production Control)

    심사는 경영관리에서 시작하여 경영관리로 끝나며 이는 지적되는 모든 부적합사항에 대한 책임은 경영자에게 있다는 것을 뜻합니다. 내부감사를 통해서 품질시스템을 어떻게 관리하고 있었는지를 확인할 수 있으므로 준비하는 것이 좋습니다.

    일반적인 진행순서이거나 경우에 따라서 선후는 심사원이 재량껏 진행하고 심사항목을 생략하기도 합니다.

    • 심사 소요시간

    심사는 통상적으로 월요일부터 금요일까지 5일간 심사가 진행되며, 첫날은 인사 및 소개 그리고 현장투어로 오전이 이루어집니다. 경영검토는 심사원에 따라서 생략하기도 하며, 진행시 2시간이 소요됩니다.

    CAPA는 약 1일 정도, LHR에 1일, 공정밸리데이션에 1일, 설계관리가 1일정도인데 외주생산 등 설계를 직접 수행하지 않는 경우 설계관리를 생략하고 심사가 수행되기도합니다.

    시간은 심사원이 자율적 재량으로 진행하므로 1~2일간 수행하기도 합니다. 일정보다 짧게 끝난다면 회사의 품질시스템이 아주 잘되어 있는 경우이거나 더 이상 볼 가치가 없다고 판단하는 경우입니다.

    심사시간은 오전 9시에서 오후 5시를 기본으로 하고 있고 중식은 1~2시간 정도 여유 있게 시간을 갖고 진행하는 것이 좋습니다.

    • 심사 샘플링

    샘플링은 심사지적사항의 중요성에 대하여 검토하는 시간을 줄이는 중요한 기법입니다. 샘플링표는 자료검증이나 분석이 아니라 회사의 요구사항에 대한 부합성과 절차를 평가하는 샘플링 기록이 사용되어야합니다.

    Level 1과 2심사에서 전체 샘플이 검토 되기 전에 충분한 사항이 점검된다면 검토기록은 종료될 수 있습니다. FDA 483은 지적사항이 관찰되고 심사의 다른 파트로 넘어갈 때 작성됩니다. 전체샘플을 검토하는 않는 것은 심사대상에 대한 잠재적 부적합이나 심사대상에 대한 지적사항 파악을 하지 못하는 것일 수 도 있습니다.

    Level 3 심사에서 심사자는 어떻게 샘플링을 수행할 것인지 계획해야합니다. 샘플링 수준이 부적합사항을 문서화하기 충분한지 그리고 잠재적 법적조치를 뒷받침하기 충분할 정도로 샘플링 하는 것이 중요합니다.

    • 심사 시 주의사항

    업무에 대한 절차서 내용을 숙지해야 합니다.

    내가 맡은 업무에 대하여 브리핑을 할 수 있도록 사전에 준비해야합니다.

    질문에 간단명료하게 대답해야 합니다.

    결론을 먼저 말하고 요구되는 경우 부연하여 설명하도록 해야 합니다.

    요구되지 않는 정보는 제공하지 말아야 합니다.

    회사업무에 대한 잘못된 부분을 심사원도 알고 있을 것이라는 착각을 종종하게됩니다.

    사소한 것으로 논쟁하지 말아야 합니다.

    심사원의 견해나 주장에 반론을 제기하는 것은 자제하도록 합니다. 그러나 cGMP 규정에 있고 회사의 부적합사항이 증거로 채택되는 경우는 최대한 변론해야 합니다.

    솔직하게 대답해야 합니다.

    심사원에게 숨기거나 거짓말하고 있다는 인상을 주어서는 아니되며 현상을 솔직하게 말하는 것이 좋습니다.

    당황하지 말아야 합니다.

    심사원 질문에 긴장하게 되면 의심을 살 수 가 있으니 대응하는 인언은 선별하여 준비하는 것이 좋습니다.

    • 심사원 보고 요구사항

    심사원은 FDA CDRH본부에 다음과 같은 내용에 따라 보고하도록 요구하고 있습니다.

    • - 일반적 보고 요구사항 : EIR 양식의 IOM(Investigational Operations Manual)을 참조 / 의료기기 명칭, 등급, 심사한 시스템을 기재

    • - 품질시스템 지적사항 : 품질시스템 요구사항에 대한 위반사항이 관찰된다면 이를 FDA 483에 기재함. QSIT 가이드는 Major사항에 대한 파악을 제공하고 있으며 가장 심각한 시스템 결함사항은 FDA483에 기재하며 주석을 달도록함

    • - 510(k) 또는 PMA 지적사항 : 만일 제조자가 유효한 510(k)나 PMA 또는 중대한 변경을 보완 등의 신고나 조치를 하지 않은 경우, 해당되는 문서를 요청하며 그 문서를 CDRH에 검토 의뢰함

    • - 등록 지적사항 : 제조자가 제품등록을 하지 않았거나 매 6개월마다 확인하지 않았거나, 이에 대한 조치를 하지 않았을 경우 또는 연간등록을 CFR807에 따라 2년 이상 하지 않은 경우 이를 EIR보고서에 기재함

    • - FDA Field Accomplishments and Compliance Tracking System(FACTS) : 특정 제조공정을 선택할 때 다음을 우선적으로 고려함
      1) 공정 문제에 대한 CAPA 지표
      2) 높은 리스크를 가진 제품을 제조하는 공정
      3) 제품고장의 높은 위험성을 가진 공정
      4) 공정밸리데이션이 요구되는 공정
      5) 제조자에게 새로운 공정
      6) 공정기술과 프로파일 분류의 다양성이 요구되는 공정

    • FDA 483

    FDA Form 483은 심사 관찰사항(observation)보고서이며 심사기간 동안 관찰한 주요 내용, 특히 지적사항이 적힌 보고서입니다.

    다음은 주로 지적되는 FDA 483 내용입니다.

    공정 밸리데이션

    • - 멸균, 크린룸, 포장, 세척, 소프트웨어가 사용되는 자동공정등 공정밸리데이션이 미국에 비하여 한국에서는 아직 완성도가 떨어지고 있는 상태여서 cGMP 심사를 밸리데이션 심사라고 말하는 경우도 있음

    • - 모든 기계장비는 IQ, OQ가 되어 있어야 하며, 특별공정인 경우 PQ까지도 되어 있어야함

    • - 이전에 심사는 거의 멸균의료기기 업체만 나왔을 정도로 멸균공정, 클린룸은 가장 중요시 분야

    CAPA

    • - 고객 불만이 어떻게 접수, 처리, 종료되고 있는지 또한 해당된다면 MDR이나 Correction, Removal, Recall이 되었는지 3년간의 데이터가 정리되어 있어야함

    LHR

    • - 생산과 검사의 로트별 기록으로 심사의 가장 중요한 포인트

    • - 최근 3년간 특히 미국에 수출한 품목이 LHR은 기록결과가 기준에 벗어나지 않게 되어 있어야함

    다음은 FDA 483 회신 내용입니다.

    • - 심사 후 FDA 483에 대하여 시정조치계획서를 회사의 레터헤드 양식에 작성하여 보내도록 해야함

    • - 시정조치가 완료된 후 가급적이면 완료보고서도 보내도록하며 서류는 출력하여 우편으로 접수시켜야함

    • 심사 후 결정 형태

    다음은 심사 후 결정 형태 내용입니다.

    결정형태
    정의
    No Action Indicated (NAI)
    심사 시 어떠한 위배되는 상황이나 행위가 발견되지 않음
    Voluntary Action Indicated(VAI)
    지적사항이 발견되고 기록되나 법적조치가 필요하지 않는 상태로 지 방사무소는 레터, 회의 또는 통신을 이용하여 수정할 사항을 담당자 에게 통보함. 서면답신은 선택사항일 수 있으며 필수사항이 아님
    Officaia Action Indicated(OAI)
    지적사항이 발견되고 법적, 행정적, 사법적 조치가 권고되는 상태로 자발적 리콜도 해당함. 일반적으로 FD483이 발행되고 증거기록이 요구됨

    • 심사 후 결정 상황사례

    하나 이상의 중요 지적사항(Major)이 품질시스템에서 증거로 기록되면 OAI(Official Action Indicated)로 분류됩니다.

    • - cGMP 품질시스템 및 7개 하위구조(경영검토, 설계관리, 시정 및 예방조치, 생산 및 공정관리, 장비 및 시설관리, 자재관리, 기록, 문서 및 변경관리)을 규정 문서화, 수행하지 못하였음

    • - 시정 및 예방조치에 대한 절차가 없음

    • - 품질데이터가 어떻게 분석되고 이용되는지에 대한 절차가 없음

    • - 설계관리가 요구되는 경우, 특정 의료기기나 의료기기 품목, 높은 수준의 설계관리에 대한 설계관리절차가 없음

    • - 설계관리가 요구사항 설계변경관리 절차가 없음

    • - 공정의 결과가 충분히 검증되지 않는 공정을 밸리데이션한 기록이 없음

    • - 시스템 하나 또는 그 이상의 요소가 부적합이고 QSIT가이드에서 ‘Major’로 구분하는 경우

    • - 제조자의 스펙에 부합되는 않는 제품이 있는 경우 그리고 CAPA에서 적절히 다루어지지 않는 경우

    • - ‘Major’ 지적사항에 대하여 조치를 하지 않거나 적절하지 않은 조치를 하는 경우. 같은 또는 유사한 부적합에 대하여 반복하는 경우

    Major 사항이 있고 OAI로 분류되는 경우 행정적 또는 법적조치를 취해야합니다. 이러한 조치는 Warning Letter(경고), Injunction(중지명령), Detention(압류), Seizure(체포),Civil penalty(벌금), Prosecution(기소) 등을 포함합니다. 이러한 사항이 외국 제조자일 경우 의료기기의 심각성(리스크)에 비추어 Warning Letter, Warning Letter with Detention without Physical Examination 등이 CDRG/OC에서 고려됩니다.

    만일 심각한 건강 위험성이 파악되고 회사에서 자발적 리콜을 수행하지 않는 경우 FDA는 강제 리콜, 행정처분, 구속 , 영업정지 등을 고려할 수 있습니다.

    심사결과가 품질시스템 결함에 대한 미비한 가능성만 있는 경우, 발견된 지적사항과 특정 의료기기 및 관련된 제조공정의 품질시스템 관계에 비추어 볼 때 회사에서는 부적합 제품을 생산할 가능성이 적을 경우 FDA483 심사보고서에는 관찰사항을 기재합니다.

    • EIR(Establishment Inspection Report)

    심사 후 30일 이내에 EIR이 서면으로 발행되며 해당 정보는 FOI(Freedon Information Office)에 공개됩니다.

    • 행정조치

    FDA에서는 리콜, 리콜명령, Warning letter, 체포, 영업정지 , 기소, 벌금 및 유예 등에 대한 조치를 취할 수 있습니다. 이에 대한 조치, 시정조치와 문서화된 증거는 회사의 책임 있는 자에 의하여 취해진 세부상황과 취할 조치에 대하여 규정된 일정에 따라 제출해야합니다.

    • - Warning Letter(경고장)

    • - Violative Follow-up Inspection(사후심사) : 품질시스템 위반에 따른 Warning Letter 발행 후에 Level 3 심사가 이루어지며 심사자가 이를 위반 시 체포, 중지명력, 기소, 벌금 등의 조치를 고려해야함

    • - The Recidivist Policy(상습 위반자 정책) : 상습적으로 위반하는 업체들은 Warning Letter 또는 행적조치에 대하여 보완하는 기술을 갖고 있고 사후심사에 통과할 정도로 지적사항을 넘기는 조치를 유지하고 있음. 이러한 상습위반은 품질경영시스템의 효과적인 수립을 하지 못하는데 기인함

    • - Recalls(리콜) : 만일 시장에서 위법 의료기기의 신속한 제거가 필요하다고 판단되면 21 CFR 806에 따른 리콜을 해야함. 사망이나 심각한 위해의 경우 CDRH는 판매 및 유통금지를 명령할 수고 있고, 고객에게 문제를 통보할 수 있음

    • - Seizure(체포): 위법 제품에 신속한 관리를 의도하고 제품을 법원의 소유에 두기 위하여 취해짐

    • - Administrative Detention/Seizure(행정유예) : 20~30일 동안의 위법적인 제품을 유예시키는 것

    • - Injunction(중지명령) : 과거의 경고에도 불구하고 지속적인 위반이 발생할 경우 임시 유예 명령 temporary restraining order(TRO)을 내려 유통을 금지 시킬 수 있음

    • - Citation(소환)

    • - Prosecution(기소)

    • - PMA Disapproval/Withdrawal(PMA 취소)

    • - Detention without physical Examination(처벌 없는 중지) : 일반적으로 미국 내에서의 체포, 중지 등이 해당되는 OAI상황이 발생되는 외국제조자의 경우 취해짐

    • - Civil Money Penalties(벌금)

    Warning Letter 후

    30일 이내에 시정조치계획서를 포함하여 회신하도록 하며 시정죄가 완료후에 FDA에 통보해야합니다. 시정조치가 충분하지 않을 경우 외국업체에는 수출금지(hold)판정을 내리기도하며 FDA에서는 통상적으로 일년 후 재실사를 진행하게 됩니다.

    미국이 외국에 공권력을 행사할 수 없으므로 행정조치가 한정될 수 밖에 없으나 세관에서 금지 또는 몰수하거나 미국 내 창고에 있는 물건을 압류할 수도 있으며, 강제리콜을 명령할 수도 있습니다.

    최근 5년간 FDA 심사결과(2015.6 Final decision 일자 기준, Cited from ‘Inspection Classification Database Search’)

    연도
    심사업체수
    Warning letter건
    비율%
    2008
    3
    0
    0
    2009
    6
    0
    0
    2010
    3
    0
    0
    2011
    9
    2
    22
    2012
    7
    1
    14
    2013
    22
    11
    50
    2014
    15
    6
    40
    65
    20
    30

Follow-up Management

사후관리

미국의 의료기기 시판 후 규제관리는 FDA 현대화법 (FDAMA) 522조항에 의한 시판 후 조사 프로그램, 승인 후 조건연구 (condition of approval study), 부작용보고 (medical Device Reporting), 추적관리 (Tracking) 등이 있습니다.

1997년 FDA 현대화법 (FDAMA) 522조항에서, 시판 후 조사 범위에 대한 부분이 개정되었는데 의료기기의 오용이 심각한 건강상의 유해결과를 가져올 수 있는 2등급이나 3등급의 의료기기의 제조업체에게 시판 후 조사를 수행하도록 권고할 수 있습니다.

  • 1년 이상 인체에 이식되는 의료기기
  • 의료기기 사용자 시설 외에서 사용될 생명유지를 위한 기기
  • 의료기기관이 아닌 시설에서 환자의 생명을 유지하는데 사용되는 의료기기에 중대한 문제가 생겼다고 판단되는 경우, FDA는 해당 의료기기에 대한 책임을 지고 있는 제조업체에게 시판 후 조사를 요구할 수 있음

제조업체가 FDA의 시판 후 조사 명령을 받은 후 제조업체는 FDA에 의해 사전 검토된 계획서에 따라 조사를 실시하고 그 결과를 분석하여 FDA에 보고 해야 합니다.

시판 후 문제점은 부작용보고의 분석, 회수 또는 조정 활동, 다른 정부기관에서 발행한 보고서 혹은 안정성 정보 보고, 과학적인 조사 보고서 등을 포함하며 다양한 근거자료 및 경험에 대한 데이터를 기반으로 확인 되어야 합니다.

시판 후 요구사항에는 법의 섹션 522에 따라 요구되는 시판 후 감시 연구(post market surveillance studies) 뿐 아니라 PMA 승인 시점에 요구된 승인 후 연구 (post-approval studies), 인도적 의료기기의 적용면제(humanitarian device exemption, HDE), 제품 개발 프로토콜 (Product Development Protocol, PDP) 신청도 포함됩니다.

시판 후 요구사항

  • 회수, 시정 및 수거
    (Recalls, Corrections and Removals (Medical Devices)

  • 의료기기추적
    (Medical Device Tracking)

  • 시판 후 연구
    (522 Postmarket Surveillance Studies)

  • 시판 후 승인
    (Post-Approval Studies (Medical Devices)

Compulsory Reporting Requirements

강제보고 요구사항

미국의 MDR제도는 1990년 안전한 의료기기법(Safe Medical Device Act)의 보고 의무와 1992년 개정된 의료기기법(Medical Device amendment)에 의해 실행하게 되었으며 이 제도의 최종 규정과 안내서들은 1995년 이후 발표되었고 현재 21 CFR 803 에서 규정하고 있습니다.

다음과 같은 사항이 발생 했을 시 반드시 FDA에 보고해야합니다.

  • 죽음이나 심각한 부상을 입혔거나 혹은 그에 대한 가능성이 있는 경우
  • 원인이 된 경우 오동작하거나 시판된 기기와 유사한 기기가 오동작하여 죽음이나 심각한 부상을 초래하는 경우
  • 이에 대한 원인이 될 수 있다는 정보를 입수하였을 때 즉 의료기기로 인한 상해, 추가적인 중상, 가장 심각하게 사망을 일으키거나 그 원인이 될 수 있는 경우

이러한 경우 30일 이내에 FDA에서 규정하고 있는 서식(Form FDA 3500A)를 통해 제출하여야합니다.

US FDA에서 실행하고 있는 MDR 관련 실시규정 및 안내서는 다음과 같습니다.

  • Medical Device User Facility and Manufacturer Reporting Certification and Registration Final Rules. December 11, 1995, Federal Register, pp. 63578-63607
  • FDA Form 3500A (Mandatory MedWatch form)
  • Instructions for Completing Form 3500A with Coding Manual for Form 3500A
  • Abbreviated Instructions for FDA Form 3500A Specific to MDR
  • MDR Semiannual Report Form FDA 3419
  • MDR Baseline Report Form FDA 3417
  • MDR Annual Certification Form FDA 3381
  • Medical Device Reporting : An Overview
  • Medical Device Reporting for User Facilities
  • Medical Device Reporting for Distributors
  • Medical Device Reporting for Manufacturers
  • Medical Device Reporting - Alternative Summary Reporting (ASR) Program
  • Medical Device Reporting - Remedial Action Exemption; Guidance for Industry and FDA

MDR Reporting

MDR 보고

MDR 보고프로그램은 모든 유해사고와 제품의 문제점 보고 시스템 중 하나이며 이 시스템은 “Medwatch”으로 명명되어, 1993년 6월 6일 시작되었습니다.

Medwatch프로그램은 단일 보고양식과 다양한 FDA규정에 의해 요구되는 모든 유해사고와 제품의 문제점 보고정보를 통합하며 이 프로그램은 자발적인 요소와 강제적 요소들 모두를 포함합니다.

Medwatch 프로그램은 보고해야하는 사항이 코드화 되어 있으며, 부작용, 기기 등을 분류하고 해당하는 코드로 보고함에 따라 모호한 부분을 없애고, 컴퓨터에 의한 처리를 가능케 하고 있다. 실제로 Medwatch 프로그램은 종이서식이 아닌 웹상으로 신청하는 프로그램입니다.

의료기기부작용보고는 별도의 링크를 통해서 관리되고 있으며 의료기기홈페이지 중 회수와 알림 (Recalls & Alerts)를 통해서도 쉽고 빠르게 접근할 수 있으며 유럽과 마찬가지로 온라인으로 부작용 및 안전성 관련 정보를 수집하고 있습니다.

이는 업체의 자발적인 참여에 의해 이루어진다. 해당 온라인 웹사이트는 MedWatch로 링크를 통해 접속하면 다음과 같이 확인할 수 있습니다.

참조 사이트 : MedWatch Online Voluntary Reporting Form

업체의 참여를 독려하기 위한 모바일 어플리케이션을 제공하고 있습니다.

  • iTunes Store: MedWatcher App Download
  • Google Play Store: MedWatcher App Download
  • Complete the MedWatch Online Reporting Form

Recalls, Corrections and Removals (Devices)

회수, 시정 및 수거

부작용이란 ‘의료기기를 사용하는 과정 또는 사용 후에 발생하는 의도하지 않은 결과’로서 제품의 고유된 부작용일 수도 있으며, 새롭게 발생한 부작용이 될 수도 있습니다.

FDA에서는 리콜이나 시정 및 수거 등을 통해 이를 제거하여야 함을 규정하고 있습니다.

회수(리콜, Recalls)은 해로운 혹은 잠재적 해를 가진 제품들이 시장에서 철수될 때, 혹은 제품의 안전한 사용을 위한 추가적 정보가 필요할 때 철수되는 과정 의미합니다.

FDA에 의해 시행될 수도 있으며 제조업자에 의해 자발적으로 시행될 수도 있다. 자발적 또는 FDA에 의한 의무적 회수(리콜 명령)에 대한 사항은 다음 CFR을 통해 명확히 확인할 수 있습니다.

  • 자발적 회수 Voluntary Recalls - 21 CFR 7
  • 의무적 회수 Mandatory Device Recalls - 21 CFR 810

시정 및 수거(Corrections and removals)을 위해 21 CFR 806을 적용하여 제조업자 및 수입업자는 FDA로 취해진 시정 및 수거조치에 대해 보고해야합니다.

Medical Device Tracking

의료기기 추적

1990년의 의료기기 안전법(SMDA :The Safe Medical Devices Act)은 의료기기에 대한 FDA의 시판 후 규정을 강화하는 FD&C법을 수정하였습니다.

시판 후 의료기기 추적 활동은 시판 후 감시 연구와 의료기기 추적으로 나뉩니다.

  • 시판 후 감시는 최초 판매 후의 초기 경고 시스템
  • 시판 후 추적은 잠재적으로 심각성이 있는 기기의 위치를 유통이나 사용자의 측면에서, 파악하기 위한 시스템

FDA는 어떤 종류의 2등급, 3등급 기기의 제조업자에게 그들의 의료기기를 환자단계까지 추적하는 프로그램을 실행하도록 명령할 재량권이 있습니다.

다음과 같은 장치에 대해 FDA는 추적 요구를 하게 되며, 다음과 같은 장치 중 2~3등급 의료기기가 이에 해당합니다.

  • 심각한 건강상의 유해결과를 가져올 수 있는 기기의 고장
  • 1년 이상 인체에 이식되는 기기의 고장
  • 의료기기 사용자 시설 외에서 사용될 생명유지를 위한 기기의 고장

현재 FDA에서 무조건 추적관리가 요구되는 기기의 목록은 다음과 같습니다.

이식되는 장치 및 기기
의료기관이 아닌 장소에서 사용되는 기기
측두하악관절(TMJ – Temporomadibular Joint) 보형물(Prosthesis)
호흡감시기
하악와 보형물, 하악과두 부형물
지속적으로 사용하는 인공호흡기
삽입형 인공심장박동기
심실 우회로(보조)기기
심혈관 영구 삽입형 인공심장박동기 전극
DC-제세동기 및 전극도자(paddle)
교체형 인공 심장 판막(기계적인 기기에만 해당)
삽입형 자동 심전환 제세동기
삽입형 소뇌 자극기
삽입형 횡경막/횡경신경 자극기
삽입형 수액 주입 펌프
복부대동맥류 스켄트 그래프트
실리콘겔 유방보형물(인공유방)

Postmarket Surveillance Studies

522 시판 후 감시 연구

FDA는 제조업자들에게 2등급과 3등급 기기들을 위한 안전과 효능에 대한 자료를 수집하기 위해 시판 후 감시연구를 진행하도록 명령할 수 있습니다.

시판 후 연구는 FDA가 510(k) 허가를 받았거나 PMA 승인이 된 기기에 대해 안전성 및/또는 효과 데이터를 수집할 수 있는 수단이며 어떠한 2등급 혹은 3등급 기기에나 적용되어 다음 사항을 감시합니다.

첫 번째 유형은 승인 후 연구입니다. 승인 후 연구는 PMA에 대한 승인 조건으로서 요구되는 연구임 PMA에는 실제로 1건 이상의 승인 후 연구가 있을 수 있고 임상 및 비임상 연구가 둘 모두 포함될 수 있습니다.
두 번째 유형은 Section 522 시판 후 감시 연구는 510(k)가 허가되거나 PMA 가 승인된 후 언제든지 FDA가 권한을 부여하는 연구입니다.

  • 심각한 건강상의 유해결과를 가져올 수 있는 기기의 고장
  • 1년 이상 인체에 이식되는 기기의 고장
  • 의료기기 사용자 시설 외에서 사용될 생명유지를 위한 기기의 고장

제조업자들은 FDA로부터 시판 후 감시연구를 진행하라는 명령을 받은 후 30일내에, 허가를 위한 필수감시계획서(a plan for the required surveillance)를 제출해야합니다.

CDRH 승인 후 연구 프로그램(Post-Approval Studies Program)에는 설계, 추적, 감독 및 PMA 신청, 또는 인도적 의료기기의 적용 면제(Humanitarian Device Exemption, HDE) 신청의 승인 조건으로 위임된 연구에 대한 심사 책임이 포함되어 있습니다. CDRH는 공개적으로 이용할 수 있는 웹페이지를 구축하여, 각각의 PAS 연구의 진행 상태에 대해 이해관계자들이 알 수 있도록 하고 있습니다.

웹페이지에는 각 PAS(Post-Approval Studies)에 대한 일반 정보 뿐 아니라 전반적인 연구 현황(연구계획서 일정 및 데이터 적합성을 토대로 함)과 신청인의 각 제출서류에 대한 보고현황에 대해서도 나와 있습니다.

Labeling

라벨링

표시기재사항(Labeling)과 관련하여 의료기기와 체외 진단용 기기의 표시기재사항은 두 가지의 미국 연방법(공정포장표시법(FPLA), 연방 식품. 의약품. 화장품(FD&C)법)에 지배를 받고 있습니다.

FD&C법은 “라벨”을 “어떤 물품의 용기 위에 직접 쓰여진, 인쇄된 혹은 그려진 표시”라 규정하고 있습니다.

FD&C법 section 201(k),(m)에서는 “라벨링”을 다음과 같이 규정합니다.
“모든 라벨들과 다른 쓰여진, 인쇄된 혹은 그려진 것

  • 어떤 물품, 용기, 포장지 위에
  • 그런 물품에 첨부되는

표시기재사항의 정의는 한 기기가 미국 각 주간의 판매 시 선적 후, 혹은 선적을 위해 배달된 후 판매를 위해 보류된 동안 어느 때나 적용됩니다.

“첨부된”이란 용어는 기기와의 물질적 관련이상으로 해석된다. 이것은 포스터, 꼬리표, 팜플렛, 회보, 소책자, 브로슈어, 안내책자, 사용설명서 등을 포함합니다.

기기의 라벨 및/또는 라벨링은 시판 전 신고: 510(k) 혹은 시판 전 허가(PMA) 제출 시 심사되고 의료기기의 사용설명서와 본질적 동질성과 안전성과 효능의 증명표시에 대해서 엄격히 심사됩니다.

표시기재사항은 21 CFR 801편에 있는 FDA규정에 맞지 않는다면, 이 기기는 부정표시로 간주됩니다.
부정표시의 예는 다음과 같습니다.

  • 허가되지 않은 용도를 위한 판매촉진을 위해 표시기재를 틀리게 하거나 잘못 표시함
  • 포장지의 표시기재사항에 제조업자, 포장업자, 유통자의 이름, 회사장소, 무게, 치수, 수량계산 측면에서 내용물의 양에 대한 정확한 언급이 빠져있음
  • 요구되는 표시가 기기의 다른 표시와 비교해, 눈에 띄지 않거나 명확하게 언급되어 있지 않음

Good Manufacturing Practice

우수 의약품 제조·관리 기준

GMP란 우수한 의약품을 제조하기 위하여 공장에서 원료의 구입부터 제조, 출하 등에 이르는 모든 과정에 필요한 관리기준을 규정한 것입니다.
美 FDA가 1963년 GMP를 제정·공표하면서 WHO(세계보건기구)와 각국에서 GMP를 도입하기 시작했습니다.

우리나라는 각 국가의 규제기관 및 국제기구는 자체적으로 GMP 가이드라인을 규정하고 있으며 이를 따르지 않을 시 의약품 등록에 불이익을 줍니다.
GMP 중 가장 높은 수준으로 평가받는 cGMP는 ‘current good manufacturing practice’로, 美 FDA가 현대적이고 혁신적인 품질관리 시스템과 위험관리 접근방식을 도입하자는 취지로 2002년 만들었습니다.

EU GMP나 WHO GMP도 마찬가지입니다.
EU GMP는 유럽 식약처라 할 수 있는 유럽의약품청(EMA)에서 정한 가이드라인이며,
WHO GMP는 WHO주관 입찰을 통해 수출하는 백신이나 생물학적 제제에 대한 제조·관리에 대한 기준입니다.

이 밖에도, 우리나라가 2014년에 정식회원이 된 의약품 상호실사협력기구 PIC/S(Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme)
역시 GMP 가이드라인을 갖고 있습니다. PIC/S 회원국들은 의약품 실사정보를 공유해 의약품 허가 등록 시 필요한 GMP 실사를 면제 또는 간소화 할 수 있습니다.

CGMP란 urrent Good Manufacturing Practice의 줄임말로, 강화된 의약품 제조 및 품질관리기준입니다.
미국 FDA(Food and Drug Administration)가 인정하는 의약품 품질관리 규정으로 국내에서는 '선진GMP'라고도 부릅니다.

Seven Basic Principles for Maintaining GMP Facilities

GMP 시설 유지를 위한 7가지 기본 원칙

  • 단계별로 기록되어 있는 구체적인 지침서 보관하기

  • 철저하게 지침을 지키며 일관적으로 제조하기

  • 모든 작업을 시간순으로 서류 작성하고 제품 컴플레인 및 이슈 기록하기

  • 공장 시스템 및 과정 모두 점검 인증하기

  • 주기적으로 소독, 방역, 세척 작업으로 생산품 오염 방지하기

  • 제품 품질을 검사하는 '체크포인트'를 곳곳에 설정, 제조&포장 및 분배 과정이 모두 감시하에 있기

  • GMP에 준수하는 시설로 유지되는지 주기적 검사받기